近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺课题组在手性羰基化合物合成领域取得新进展，发展了钯催化不对称烯丙基羰基化反应，实现了长程轴手性亚环烷基化合物及非天然氨基酸的高效构建。该方法可用于罕见氨基酸的立体发散式不对称合成、PROTAC连接子的设计与构筑，以及轴手性药物分子类似物的制备，为长程轴手性羰基化合物的不对称催化合成提供了新策略，并拓展了其在药物与化学生物学中的应用潜力。机理研究表明，一氧化碳在调控手性烷基金属中间体转化过程中发挥关键作用：通过快速形成稳定酰基金属物种，有效抑制手性烷基金属物种的消旋，从而实现高对映选择性控制。相关成果以“Harnessing Multiple Roles of CO for Asymmetric Carbonylative Synthesis of Long-Range Axially Chiral Cycloalkylidenes and Amino Acids”为题发表在J. Am. Chem. Soc.上。

手性羰基化合物广泛存在于天然产物与药物分子中，并常作为手性催化剂或配体应用于不对称合成。催化不对称羰基化是构建该类结构最直接的策略之一，但仍面临显著挑战：一方面，CO的强π酸性易与手性配体竞争配位，从而削弱金属中心手性环境的有效控制；另一方面，酰基金属中间体的生成与转化通常需在高温高压条件下进行，不利于高选择性控制，同时副反应亦显著增加体系复杂性。尽管通过手性配体与催化体系的持续发展已取得重要进展，但现有研究主要集中于中心手性或近程轴手性（2–3个碳距离）体系，其中手性元素与金属中心距离较近，易于实现对映控制。相比之下，长程轴手性羰基化合物的不对称构建仍较少涉及，尤其是亚环烷基体系尚未实现有效报道。

目前，已有少量长程轴手性亚环烷基化合物的合成方法，但普遍缺乏引入多样化羰基官能团的通用策略，限制了其在长程轴手性氨基酸等分子构建中的应用。理论上，不对称烯丙基羰基化可为该问题提供解决路径，生成长程轴手性亚环烷基羰基化合物。然而，在该类反应中，对映选择性通常由初始氧化加成步骤决定，而烯丙基钯中间体易发生η³–η¹–η³异构化导致消旋；因此，传统策略多依赖强亲核试剂以快速捕获瞬态手性中间体。此外，β-H消除生成共轭二烯的竞争路径亦可能削弱对映选择性控制。因此，发展一种兼具高对映选择性控制能力、适用于多种亲核试剂并可高效构建长程轴手性亚环烷基羰基化合物的新型不对称羰基化体系，仍具有重要挑战与研究价值。

图1 研究背景以及本工作的研究设计

为实现上述目标，刘家旺团队基于其在轴手性化合物合成及羰基化反应开发方面的系统性研究基础（Nat. Commun. 2024, 15, 7248; J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 23946; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202413949; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202506438; Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202517629; Nat. Commun. 2025, 16, 9559; Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e23823; J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 12400.），提出4位取代1-乙烯基环己基乙酸酯的不对称烯丙基羰基化策略，可用于构建长程轴手性亚环烷基羰基化合物。该反应成功的关键在于CO在体系中发挥双重功能：不仅作为羰基源插入Pd–烯丙基物种生成酰基–Pd中间体，更通过形成构型相对稳定的酰基–Pd物种，有效抑制π-烯丙基Pd中间体的η³–η¹–η³异构化过程，从而在对映决定步骤后实现“立体锁定”。随后，弱亲核试剂（如醇、胺或水）对酰基–Pd中间体进行选择性进攻，生成相应的酯、酰胺或羧酸产物，构建具有长程轴手性的亚环烷基羰基化合物体系（图1C）。

以反式-4-苯基-1-乙烯基环己基乙酸酯与乙醇为模型底物，Pd₂(dba)₃·CHCl₃为钯源，对反应中的手性配体进行筛选，(R, R_p)-iPr-Phosferrox（L3）配体效果最优。反应中添加少量NaBr可以促进羰基化反应。进一步将温度降至40℃时，可将产物的ee值提升至96% ，分离产率为93%。在最优条件下，该方法对烯丙基乙酸酯底物展现出宽广的普适性：芳基（含供/吸电子基、多取代、萘及苯并二氧六环）、烷基（苄基、叔丁基、含极性基团）、氮原子取代（苯并三唑、邻苯二甲酰亚胺）、氧原子取代（O-苄基、O-苯基等）及螺环、氮杂双环等底物均以91–99%收率、80–97% ee得到轴手性酯（图2）。亲核试剂涵盖伯/仲醇、酚类、芳香胺、和水，均能以高收率和高对映选择性得到相应的酯、酰胺和羧酸（图3）。底物也适用多种复杂生物活性分子（果糖、葡萄糖、胸腺嘧啶脱氧核苷、胆固醇、二/三肽等），可实现复杂分子的后期羰基化修饰，验证了方法的实用性与官能团容忍度（图4）。

图2 底物拓展

图3 亲核试剂拓展

图4 活性分子拓展

为了证明反应的实用性，将不对称烯丙基羰基化反应体系放大到克级规模，反应保持高收率与对映选择性。所得到的长程轴手性酯或羧酸可经环氧化、Curtius重排、还原或Mitsunobu反应等一系列转化反应得到相应的衍生产物，并且对映选择性保持。以4-乙酰氨基底物为起始原料，经不对称羰基化反应并结合Rh催化不对称N–H插入步骤，实现了罕见天然氨基酸2-氨基-3-(4-氨基-2-环己亚基)丙酸（Aacp）的立体发散式合成。该方法相较于既往超过14步且依赖非对映体分离的合成路线，显著提升了合成效率与立体选择性控制能力。此外，所得长程轴手性羧酸可作为刚性连接子，用于偶联CRBN与BRD4配体构建PROTAC分子，充分展示了该类长程轴手性羰基化合物在药物化学与化学生物学中的应用潜力（图5）。

图5 合成应用

为深入揭示该催化反应的反应机理，作者开展了一系列控制实验（图6）。对照实验表明无CO时不发生反应，并且顺式底物可以得到产物但是ee值有所降低，说明氧化加成步可能是反应的对映选择性决定步。反应的动力学研究中发现：低压CO(1 bar)时，羰基化反应的速度降低且ee值逐渐下降，同时伴随着共轭二烯副产物的生成；高压CO(10 bar)时，羰基化反应速度快，反应全程保持高对映选择性不变。这一现象可以说明CO通过促进酰基钯物种的形成，而抑制π-烯丙基Pd物种的η³–η¹–η³互变异构消旋化。基于上述结果，作者提出了反应的可能催化循环：Pd(0)首先与烯丙基乙酸酯发生氧化加成生成手性π-烯丙基钯中间体；随后经CO插入（可能伴随乙酸根/溴离子交换）生成构型相对稳定的酰基钯物种；最终由亲核试剂对酰基钯中心进行进攻生成目标产物并再生Pd(0)催化剂（图6）。

图6 机理研究

综上所述，刘家旺团队开发了一种高效的钯催化不对称烯丙基羰基化反应，用于合成长程轴手性亚环烷基化合物及相应的氨基酸。机理研究表明，一氧化碳不仅作为羰基源，还在抑制π-烯丙基钯异构消旋化过程中发挥关键作用，从而同时提升了反应效率和立体选择性。该反应具有广泛的底物适用范围和优异的官能团耐受性，能够兼容多种亲核试剂，包括醇、酚、胺、水以及复杂的生物活性分子等。值得注意的是，该体系以不对称羰基化为关键步骤，实现了罕见天然氨基酸的立体发散式合成，并进一步拓展至多样化功能分子构建。所得长程轴手性羧酸可作为刚性连接子用于PROTAC分子设计，并可用于活性分子类似物的高效合成。本研究为不对称羰基化反应提供了一种新的立体控制模式，并为长程轴手性羰基化合物的精准构建及其在药物化学与化学生物学中的应用拓展提供了新的策略基础。

该研究工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章通讯作者为上海交通大学刘家旺副教授和高申助理研究员，第一作者为上海交通大学变革性分子前沿科学中心博士生邹家明。该项工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、化学生物协同物质创制全国重点实验室自主课题、中央高校基本科研业务费和上海交通大学2030计划的资助。

导师介绍

刘家旺，上海交通大学变革性分子前沿科学中心长聘副教授，博士生导师，曾入选国家高层次人才青年项目、上海市高层次人才计划（2021）和启明星计划（2021）。2011年本科毕业于郑州大学化学学院，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，2017-2020年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究，2021年入职上海交通大学，2025年破格晋升长聘副教授（Tenured）。研究方向聚焦新型配体的设计合成及其在低碳资源小分子催化转化中的应用，包括不对称合成与聚合。迄今已在Science, JACS, Angew. Chem., Nat. Commun.等国际顶级期刊发表研究论文30余篇，其中独立工作以来以独立/末位通讯作者发表JACS (4篇), Angew. Chem. (4篇), Nat. Commun. (2篇)等研究论文十余篇。作为负责人主持科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金青年和面上项目、上海市以及企业委托项目，担任《Green Carbon》和《有机化学》期刊青年编委。课题组尚有2027年春季入学“申请-考核”制博士生名额，欢迎具有有机合成化学、高分子合成化学、金属有机化学等相关背景的同学加入我们团队。请有意者发送简历和研究小结至liujw2020@sjtu.edu.cn。同时，课题组长期招聘有机合成化学、金属有机化学以及高分子合成化学等相关领域的博士后，待遇从优，欢迎感兴趣的同学随时邮件联系，招聘信息详见：https://fsctm.sjtu.edu.cn/info/1027/1451.htm