近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺/高申团队在手性螺环化合物的不对称合成上取得重要进展，成功实现了一类新型手性螺环二胺的高效合成，并发展了手性螺环卡宾配体。相关成果以“Catalytic asymmetric synthesis of (N, N)- spiroketal via Pd-catalyzed enantioconvergent aminocarbonylation and dearomative nucleophilic aza-addition”为题发表在Nature Communications上。

手性螺环化合物由于具有独特的三维空间构型和固有的刚性特征，在药物分子设计中展现出独特优势并受到日益广泛的关注。此外，手性螺环也是构筑高效手性配体和催化剂的理想骨架，其衍生的配体与催化剂已被广泛应用于多种不对称催化反应中。因此，手性螺环化合物的合成，尤其是其催化不对称合成，一直是手性化学领域的重要研究方向。在过去二十年中，化学家们已发展出多种高效的不对称催化方法，实现了手性螺环化合物合成与应用上的巨大突破。然而，这些研究主要集中于手性全碳螺环、(O,O)-螺缩酮以及(N,O)-螺缩酮等螺环化合物的构筑（图1A），而关于手性(N,N)-螺缩酮的催化不对称合成研究则相对有限。值得注意的是，这类(N,N)-螺缩酮骨架在一些天然产物和药物分子中同样存在（图1B），但其高效构筑仍鲜有探索。因此，开发新的手性(N,N)-螺缩酮催化不对称合成方法，不仅有助于拓展手性螺环分子的结构多样性，也为手性功能分子的应用开发提供新的可能。

图1：研究背景以及本工作的研究设计

上海交通大学变革性分子前沿科学中心刘家旺课题组一直致力于碳一资源分子在不对称合成中的应用，在课题组前期关于轴手性化合物不对称合成工作的基础上(Nat. Commun. 2024, 15, 7248；J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 23946；Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202413949； Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202517629)，该团队近期设计了一种新的催化合成策略，通过接力的钯催化不对称胺羰化/分子内去芳构化加成反应，以CO、伯胺以及消旋的联杂芳环三氟甲磺酸酯化合物为原料，高效合成了一类手性(N, N)-芳香螺环二胺化合物。机理研究表明，反应先通过立体汇聚式的胺羰化过程产生轴手性酰胺，然后发生分子内去芳构化氮杂加成反应，将轴手性转移到具有中心手性的(N, N)-芳香螺缩酮产物中。所得产物可以作为一种新型手性螺环卡宾配体，用于合成铑、铱、金、钯等金属卡宾配合物，展示了其在配体开发中的应用潜力。

作者以消旋喹唑啉衍生的联杂芳基三氟甲磺酸酯化合物1a，苯乙胺2a作为模板底物，以Pd(acac)₂作为催化剂，(R, S_Fc)-JOSIPHOS(L4) 为手性配体，碳酸铯作碱，乙二醇二甲醚作为反应溶剂，在10 bar大气压CO氛围下50℃反应18小时即可以89%的分离产率以及97%的ee值分离得到(N, N)-芳香螺缩酮产物4aa。

图2：底物拓展

在最优的反应条件下，作者首先对烷基伯胺催化体系的底物适用范围进行了考察（图2）。结果表明，多种带有官能团的烷基胺在该催化体系下都能兼容，以中等至优秀的产率和优秀的对映选择性得到手性螺环二胺化合物。此外，反应对于喹唑啉环上的取代基亦有较好的适用性。

图3：芳香胺的底物拓展

随后，作者研究了芳香胺类化合物的底物适用性。芳香胺的亲核能力更弱，可能更加难以发生随后的氮杂加成去芳构化反应。经过条件的微调，使用芳香胺反应也能以较好的结果得到多种手性螺环二胺产物，并且产物的结构通过单晶衍射得到了证明。

图4：产物的应用

为了证明反应的实用性，作者将反应体系扩大到克级规模，同样得到相应的产物(S)-4ac（图4a），此产物能通过多种官能团转化，合成一系列手性螺环二胺结构。值得一提的是，作者使用产物8c作为卡宾配体前体，成功制备出相应的Rh、Ir、Au和Pd的金属络合物，并通过单晶结构确认了络合物结构，展示了此类手性螺环二胺作为卡宾配体的通用性。

图5：机理研究

为了阐明对映收敛胺羰化串联氮杂去芳构化加成反应的机理，作者进行了相关研究（图5）。研究表明，反应是先通过动态动力学不对称胺羰化生成轴手性酰胺，随后发生分子内氮杂去芳构化加成反应，将轴手性转移至中心手性，并且在氮杂加成这一步中不涉及手性诱导。

总之，该工作开发了一种接力的钯催化不对称羰化酰胺化反应串联分子内去芳构化氮杂加成反应，实现了由CO和伯胺参与的手性螺环二胺的高效不对称合成。该反应具有对映选择性高、底物范围广以及官能团耐受性强等特点，为手性螺环二胺化合物的催化不对称合成提供了新途径。此外，所得手性螺环结构可以作为一种新型手性卡宾配体，并广泛应用于铑、铱、金和钯等金属配合物的合成。机理研究表明，反应产生的轴手性酰胺通过分子内氮杂去芳构化加成反应，实现轴手性向中心手性的转移。该工作进一步拓展了新型手性螺环结构，并为探索其在手性配体中的应用提供了物质基础。

导师介绍：

刘家旺，上海交通大学变革性分子前沿科学中心长聘教轨副教授，博士生导师，曾入选上海市海外高层次人才计划（2021）和启明星计划（2021）。2011年本科毕业于郑州大学化学学院，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所。2017-2020年在德国莱布尼茨催化研究所从事博士后研究。2021年入职上海交通大学。研究方向聚焦新型配体的设计合成及其在低碳资源小分子催化转化中的应用，包括不对称合成与聚合。迄今已在Science, JACS, Angew. Chem., Nat. Commun.等国际顶级期刊发表研究论文近30篇，作为负责人主持科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金青年和面上项目、上海市以及企业委托项目，担任《Green Carbon》和《有机化学》期刊青年编委。课题组尚有2026年春季/秋季入学“申请-考核”制博士生名额，欢迎具有有机合成化学、高分子合成化学、金属有机化学等相关背景的同学加入我们团队。请有意者发送简历和研究小结至liujw2020@sjtu.edu.cn。同时，课题组长期招聘有机合成化学、金属有机化学以及高分子合成化学等相关领域的博士后，待遇从优，欢迎感兴趣的同学随时邮件联系，招聘信息详见：https://fsctm.sjtu.edu.cn/info/1027/1451.htm