近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组取得重要研究进展，相关成果以 “Enantioselective Decarboxylative Synthesis of Chiral α-Silylamines and α-Germylamines” 为题发表于《Journal of the American Chemical Society》。

在现代药物研发中，引入硼、硅、锗等类金属元素对小分子骨架进行结构修饰，是拓展药物化学空间、优化分子理化性质与生物活性的重要策略。目前，硼元素已广泛应用于多款上市药物的结构设计，基于硅元素的 “硅替换” 修饰策略也已成为药物改造的研究热点。相较而言，锗元素的药物化学研究仍处于起步阶段，但已有大量研究证实，硅和锗元素的引入能够有效重塑分子结构特征与药理活性，为新型药物分子的精准设计提供独特的化学空间与创新思路。

依托前期研究积累，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组提出镍催化糖类衍生物的立体选择性脱羧交叉偶联新策略，利用糖类氧化还原活性酸酯与硅基锌或锗基锌试剂的高效交叉偶联，首次实现了Si-糖苷与Ge-糖苷的精准可控合成，并初步证实含硅或锗糖类衍生物的潜在抗肿瘤和治疗神经退行性疾病等生物活性（Chem, 2026, 12, 102713）。该工作突破了糖类分子C(sp³)–Si、C(sp³)–Ge键的立体构建难题，充分验证了硅、锗类金属修饰策略在功能生物分子创新改造中的巨大应用潜力。

基于上述糖基类金属化研究基础，团队进一步将研究重心拓展至氨基酸与多肽这类核心生物功能分子。手性α-硅基胺与α-锗基胺是构筑非天然氨基酸、改性多肽及创新候选药物的核心骨架，然而该类结构的高效立体选择性催化合成一直是领域内的关键瓶颈。由于硅、锗原子具有共价半径大、电正性高、轨道重叠效应弱等本征特性，C(sp³)–Si、C(sp³)–Ge手性键的精准构建难度较大。传统合成方法普遍存在反应条件苛刻、底物适用性有限、体系通用性差等问题，尤其难以实现复杂活性多肽的后期精准修饰。同时，硅、锗理化与反应特性差异显著，二者长期缺乏兼容的通用合成体系，极大制约了类金属改性多肽药物的研发与转化应用。

上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组长期致力于糖类化学合成与蛋白质化学修饰研究，围绕糖基/肽基（类）金属试剂参与的过渡金属催化交叉偶联反应开展特色探索，发展了一系列高效、精准的糖类、多肽及蛋白质合成方法（JACS, 2026, 148, 25788; Chem 2026, 12,102713; Nat. Commun. 2026, 17, 3015 ; CCS Chem. 2026, 8, 2762; JACS, 2025, 147, 35531 ; ACIE 2025, 64, e202511045; ACIE 2025, 64, e202504504; Nat. Commun. 2024, 15, 5228; ACIE 2023, 62, e202314832; ACIE 2022, 61, e202207153等）。针对上述挑战，朱峰团队联合农业与生物学院郑凌君副教授、人工智能研究院许岩岩副教授及南京师范大学食品与制药工程学院张幸教授创新性地开发了一种镍催化对映选择性脱羧交叉偶联新方法。该策略以氨基酸或多肽衍生的NHPI酯为原料，与硅基锌或锗基锌试剂进行偶联，可高效构建一系列手性α-硅基胺（α-silylamines）和α-锗基胺（α-germylamines）。该反应条件温和、底物适用范围广，并具有优异的立体选择性，可进一步应用于复杂生物活性多肽的后期硅基化和锗基化修饰。初步生物学研究表明，硅、锗元素的引入能够显著调节生物活性，并表现出明显的立体构型依赖性，为拓展多肽化学空间及开发新型药物分子提供了新的研究工具。相关成果以“Enantioselective Decarboxylative Synthesis of Chiral α-Silylamines and α-Germylamines”为题发表在 《Journal of the American Chemical Society》上。

图1 研究背景

针对手性 α-硅基胺和 α-锗基胺合成中存在的立体控制困难等问题，研究团队以苯丙氨酸衍生的氧化还原活性酯和三苯基锗基锌试剂为模型底物，对反应条件进行了系统筛选（图2）。重点考察了手性配体、镍催化剂、反应介质及温度等因素对反应效率和对映选择性的影响。确定吡啶环间位氯取代的吡啶-噁唑啉配体L18、NiBr₂(DME)/PCy₃催化体系、DMI/THF混合溶剂及0 ℃反应条件为最优方案，同时证实Fmoc、Boc为适配性最优的氨基保护基。

图2条件优化

在最优反应条件下，研究团队系统考察了镍催化脱羧偶联构建手性α-锗基胺的底物普适性（图3）。该体系可高效兼容绝大多数天然蛋白质氨基酸，同时适用于含氟、氯、烯基、氰基、三氟甲基等多功能团的非天然氨基酸，为后续分子衍生化提供丰富位点。氨基酸侧链空间位阻可轻微影响反应收率，但整体对映选择性保持优异，仅β-支链的异亮氨酸表现出中等非对映选择性。研究进一步探究了保护基效应与锗试剂适用性，并通过单晶X射线衍射明确产物绝对构型。该方法还可实现功能化油酸修饰氨基酸的高效锗基化，高对映选择性构建PPAR-α激动剂类似物，展现出良好的结构拓展与药物修饰能力。

图3锗基化底物适用范围

在完成手性α-锗基胺的合成研究后，团队进一步开展手性α-硅基胺的对映选择性构建（图4）。硅与锗理化、反应活性差异显著，二者合成条件通常难以互通，开发兼容两类结构的通用策略颇具挑战。本工作几乎直接沿用锗基化最优条件，即可实现α-硅基胺的高效制备。该体系对天然及非天然氨基酸均展现良好底物普适性，可兼容多种电子效应与空间位阻及不同官能团，证实其可作为类金属取代氨基酸衍生物的通用合成平台。相比锗基化，硅基化整体收率有所降低，但仍维持高对映选择性。多种官能化硅基锌试剂均可参与偶联，得到目标手性α-硅基胺产物，收率 22-45%，ee 值可达 83-93%。

图4硅基化底物适用范围

在小分子氨基酸底物基础上，研究团队进一步将该反应应用于复杂生物活性多肽的后期修饰。利用不同构型的手性配体，可以对产物立体构型进行调控，实现多种二肽、四肽以及复杂多肽的硅化和锗化。研究涉及 Leu-enkephalin、β-Casomorphin 1–3 以及 Carfilzomib 前体等生物活性多肽，显示出该反应在复杂分子环境中仍具有良好的立体控制能力。

图5复杂生物活性多肽的后期硅基化与锗基化

硅、锗修饰多肽可提升分子抗酶解稳定性，调控理化及生物活性，在生物分子设计中颇具应用潜力，但复杂多肽的后期直接硅/锗引入仍是一大难题。本研究借助该对映选择性脱羧偶联反应，首次实现复杂活性多肽的后期直接硅基化与锗基化修饰（图5）。在二肽、四肽的修饰中，通过切换配体对映体即可调控产物立体构型，证明成键手性由配体主导。该策略可成功对亮氨酸脑啡肽、β-酪啡肽1-3及卡非佐米前体完成锗基改性，以实用收率获得高非对映选择性的目标产物，充分体现方法的普适性与合成价值。

图6含硅/锗氨基酸类似物的合成及其固相多肽合成应用

β-硅代-β³-氨基酸引入抗菌肽可显著提升生物活性，但传统合成路线步骤繁琐，而β-锗代β³-氨基酸此前尚无合成报道。本研究利用商品化天冬氨酸衍生物，通过脱羧偶联策略简洁高效制备β-锗代β³-、β-硅代β³-氨基酸，产物收率与对映选择性均表现良好。该策略还可对天冬氨酸、谷氨酸侧链羧基进行硅/锗修饰，获得构型保持的非天然氨基酸砌块。所得 N-Fmoc 保护衍生物可兼容标准自动化固相肽合成，顺利构建曲普瑞林、卡非佐米等寡肽类似物；仅需留意，树脂裂解的 TFA 酸性环境会造成二苯甲基硅基发生部分苯基脱除（图6）。

图7 C/Si、C/Ge 生物电子等排替换在生物活性分子结构编辑中的应用

在此基础上，研究团队依托手性α-硅基胺、α-锗基胺的脱羧偶联合成平台，利用硅、锗的碳生物电子等排效应，构建了一系列类金属取代衍生物（图7）。针对 ADHD 治疗药物利右苯丙胺，经脱羧偶联、脱保护与液相肽偶联，高效制备其锗代类似物的一对对映异构体，非对映选择性>20:1。该方法同样适用于油酰乙醇胺及 PPAR-α-激动剂 AM3102 的结构改造，由油酸修饰丝氨酸活性酯完成硅基化、锗基化，再经 TBAF 脱保护得到对应的硅代、锗代类似物，以中等对映选择性得到产物。

图8含硼生物活性分子的硅/锗类似物构建

手性α-硼基胺是多款 FDA 获批药物的核心骨架。为对比手性α-硅基胺、α-锗基胺与硼基衍生物的活性差异，本研究借助不对称脱羧偶联，合成一系列硼酸类药物的硅代、锗代类似物（图8）。针对伊沙佐米，得到多组硅、锗取代衍生物，取得中等收率与优异对映选择性，后续转化过程构型可保持。同时高效制备 FAPα-抑制剂的硅、锗取代手性异构体。在构建硼替佐米锗代类似物时，常规肽偶联非对映选择性偏低；采用MYMsA（赵试剂）可将非对映选择性提升至＞20:1，后续仍可进一步优化收率，为对比类金属药物的构效关系提供丰富分子库。

图9反应机理研究及立体控制来源

本研究结合机理实验与 DFT 计算解析不对称脱羧偶联的反应机制。配体与产物 ee 值呈线性关联，证明活性物种为结合单分子手性配体的单体镍配合物，自由基钟实验证实反应为自由基过程。计算证实反应遵循Ni(I)/Ni (II)/Ni (III)催化循环，自由基脱羧为决速步，活化能垒15.9 kcal・mol⁻¹；Ni (III)中间体还原消除决定对映选择性，理论ee与实验结果匹配良好。研究排除能垒更高的Ni (0)/Ni (I)/Ni(II)循环（图9）。与糖基底物体系的机理区别，来自氨基酸活性酯的氨基保护基可与镍中心配位，调控中间体稳定性，从而改变催化循环的氧化态偏好。

图10抗肿瘤活性评价

本研究对母体分子及其硅代、锗代衍生物开展体外与秀丽隐杆线虫活体生物活性评价，探究类金属取代的生物学效应。体外细胞实验表明，硅、锗取代可依据立体构型与细胞系差异调控肿瘤细胞毒性。依托线虫肿瘤易感株搭建活体筛选平台，分级评价肿瘤负荷，多个衍生物展现构型依赖的抗肿瘤活性：伊沙佐米、FAPα 抑制剂、利右苯丙胺的部分硅/锗代衍生物可显著抑制肿瘤，其对映体却无活性，凸显不对称合成的重要意义；部分锗代衍生物活性优于卡非佐米。活性化合物大多对线虫生理、胚胎发育及子代数量影响微弱，仅少数分子存在轻微毒性（图10）。该工作在整体损伤较低条件下获得一批生殖系肿瘤抑制先导化合物，明确关键构效规律。

综上，朱峰团队发展了一种通用、高效的镍催化对映选择性脱羧交叉偶联策略，以氨基酸或多肽衍生的氧化还原活性酯为原料，实现了手性 α-硅基胺和 α-锗基胺的高选择性构建，解决了此类结构特别是手性α-锗基胺合成方法有限、立体控制困难等问题。该策略具有良好的底物普适性和官能团兼容性，并进一步实现了复杂生物活性多肽的后期硅化和锗化修饰。机理研究揭示了手性配体调控反应立体选择性的关键作用，初步生物学评价进一步表明，硅、锗元素的引入及其立体构型可显著调节分子的生物活性，其中部分含锗衍生物在所测试模型中表现出优于相应含硅类似物或母体分子的活性。该工作进一步推动了有机硅/锗化学、不对称催化、多肽化学与化学生物学的交叉融合，为拓展含硅、含锗分子化学空间以及新型多肽药物和生物活性分子的开发提供了新的方法学支撑。相关成果以 “Enantioselective Decarboxylative Synthesis of Chiral α-Silylamines and α-Germylamines” 为题发表于《Journal of the American Chemical Society》。上海交通大学与南京师范大学联合培养硕士生陶强（现为南京师范大学博士生）、上海交通大学变革性分子前沿科学中心博士生王钰涓、上海交通大学人工智能研究院博士后卢卡为论文共同第一作者，上海交通大学为第一完成单位。

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