近日，变革性分子前沿科学中心杨国强团队报道了一种不对称双金属协同CuAPS（铜催化炔丙基取代反应）策略，通过手性Cu(I)–BOX 配合物催化剂分别活化炔丙基亲电体与α-氰基酯亲核体，经瞬态双核催化机理，实现了不对称炔丙基取代与Pinner反应的串联环化构建手性环状亚胺酸酯。

背景介绍

铜催化不对称炔丙基取代反应（CuAPS）是构建手性炔丙基骨架的重要策略，但现有催化体系的活化模式研究仍不充分。手性环状亚胺酸酯在配体设计和生物活性分子发现中具有潜在的应用价值，然而其不对称合成方法，尤其是直接制备N-非保护型手性亚胺酸酯的技术尚不成熟。

在此背景下，上海交通大学杨国强/张万斌/张建明合作团队基于一种瞬态双核不对称协同催化催化理念，提出通过双铜催化体系实现炔丙基取代与Pinner反应的串联反应，以高效合成手性N-非保护环状亚胺酸酯，并探究了其抗病毒活性。

本文亮点

1. 策略创新：该反应在成键关键步中形成了一个由两个手性铜中心瞬态组装的准C₂对称双核复合物：一侧为Cu-炔丙基中间体，另一侧为Cu-稳定的去质子化α-氰基酯，二者通过H···π堆积诱导的构象锁定实现高效、立体定向的C–C键构筑。

2. 立体控制优异：反应在温和条件下实现了优异的立体选择性控制，对映选择性最高可达94%，并同时具备高非对映选择性，为构筑N-非保护环状亚胺酸酯提供了可靠方法。

3. 底物普适性良好：该策略对具有不同取代基的炔丙基碳酸酯与α-氰基酯均表现出良好的兼容性，能够高效制备结构多样化的N-非保护环状亚胺酸酯，拓展了此类优势骨架的化学空间。

4. 后续衍生灵活：通过对产物中N–H和炔基进行衍生化（如N-烷基化、Sonogashira反应），可快速构建多样化的手性亚胺酸酯衍生物，证明了该方法在药物化学中的应用潜力。

5. 抗病毒活性表现突出：以猫杯状病毒（FCV）感染模型评估，部分化合物显示出显著抑制活性，优于阳性对照药硝唑尼特。

综上所述，该研究开发了一种高效的双铜催化不对称串联反应，实现了手性N-非保护环状亚胺酸酯的高对映选择性合成，并揭示了瞬态双核协同催化机制。该体系具有高催化活性（S/C可达2000）、底物适用范围广、产物可衍生化强等优点，且部分产物表现出显著抗病毒活性，为手性亚胺酸酯在药物开发中的应用提供了新思路。

原文链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.026.202507061