近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心申涛副教授团队在Angew. Chem. Int. Ed.上发表题为"Electrooxidative C-C Fragmentation of Aromatic Radical Cations for Cascade Benzylic Multifunctionalization"的研究成果。该团队发展了一种电氧化诱导的高选择性C-C键断裂策略，通过迭代脱氢与氧化过程，实现简单烷基芳烃的级联苄位双/三官能化反应。该策略的关键在于精准调控烯烃中间体的原位生成速率，有效抑制其聚合和过度氧化两类竞争性副反应。通过4‑电子、6‑电子或10‑电子氧化过程，可高效制备包括二乙酸酯、三乙酸酯、2‑恶唑啉、1,2‑二溴乙烷、1,3‑二溴‑2‑醇以及2‑（溴甲基）环氧乙烷在内的多种高附加值官能化产物。通过对酸和亲核试剂的审慎选择，能够精准实现从双官能化到三官能化产物的选择性合成。

碳-氧（C-O）、碳-氮（C-N）及碳-卤键广泛存在于复杂分子中，连续碳-杂原子键对生物活性具有深刻影响（如 Cytoxazone、Fluconazole 等分子所示，图 1a）。因此，将惰性的C-H和C-C键直接转化为高价值的C-X（X = O, N, 卤素）键，即C-H/C-C的氧化、氮化或卤化，引起了合成化学界的广泛关注。尽管惰性键的单一位点精准官能化已取得显著进展，但受限于竞争性降解反应与过度氧化的固有风险，多个连续位点的选择性多官能团化仍极具挑战。近期，Lambert课题组利用光电催化策略，开创性实现了邻位C-H键的多官能团化反应，充分彰显了该策略在连续相邻C-H键多官能团化领域的巨大应用潜力。然而，尽管在聚合物降解、骨架编辑及石油裂解等领域具有重要应用潜力，通过连续C-C/C-H键的选择性多官能化直接构筑多个C-X键（X = O, N, 卤素）的合成策略至今尚未见报道。基于C-C键断裂在有机合成中的核心战略价值，以及含连续C-O、C-N 及碳-卤键的多官能团分子在天然产物骨架与药物活性分子中的普遍存在性，高效实现广泛存在的芳烃化合物的连续C-C/C-H键的直接、多位点官能化策略，具有重要的学术意义与应用价值。（图 1b）

芳基自由基阳离子已被证实能发生高选择性的 β-键断裂（图 1c）。Baciocchi 课题系统证明了烷基芳烃化合物经单电子氧化后，可借助σ轨道与单占分子轨道（SOMO）的重叠作用弱化β-C-H键与β-C-C键；该自由基阳离子由 β-去质子化与β-C键断裂之间的精细平衡调控。同时，溶剂与氧化剂效应也可能导致侧链取代产物发生连续氧化，从而影响真实的C-C键断裂过程。Maslak课题组在光诱导电子转移断裂反应体系中进一步证实，热力学驱动力、离子对结构以及与反向电子转移过程的竞争作用对C-C键的断裂效率具有关键调控作用。Dinnocenzo课题在芳基环丙烷阳离子自由基的三电子SN2反应中补充证实了，亲核试剂对β-键断裂的辅助作用可导致产物发生完全的立体翻转。综上，这些开创性研究表明：芳基自由基阳离子的断裂选择性由电荷分布、热力学驱动力与立体电子效应/亲核试剂辅助的β-C-C键断裂之间的微妙协同作用共同决定。理论计算研究表明，C-C键断裂的过渡态中，正电荷会通过贯穿键相互作用，显著离域至断裂中的化学键。因此，当Cα和/或Cβ位连有能够稳定阳离子电荷的取代基时，会促进C-C键的断裂。同时，这些取代基还可通过稳定断裂产物进一步降低C-C键的键能，为断裂过程提供额外的热力学驱动力。基于上述机理认识，我们设想：在苄位引入具有大位阻的烷基或能够通过键内离域稳定电荷的苄基单元，或许能实现高选择性的氧化C-C键断裂反应。

在过去的十年中，有机电化学已发展成为实现C-C键官能化的可持续且通用的平台。基于我们团队长期以来对光/电催化C-C键转化（ACIE 2025, 64, e202508166）及芳香自由基阳离子断裂化学（Nat. Commun. 2025, 16, 6115）的研究兴趣，我们设想了一种电化学氧化策略，通过在芳烃底物苄位引入带有大位阻烷基稳定芳香自由基阳离子中间体，实现其C-C键的精确氧化断裂与官能化。我们推测：在电化学氧化条件下，首先生成中间体B，该中间体易于发生酸促进的、缓慢且可逆的消除过程，从而可控生成少量高活性烯烃中间体C。这一设计使得相邻的C-H/C-C键能被连续活化，同时避免引发聚合或过度氧化反应。随后，烯烃C经电化学氧化将产生第二代双官能化中间体D。通过迭代循环上述消除-氧化过程，可不断补充新的烯烃中间体，最终得到多官能化产物F（图1d）。通过调节酸和亲核试剂，可以精确控制双官能化或三官能化产物的生成。

图1. 相邻C-C/C-H键的多官能化

通过上述电化学策略，能够高效合成结构多样、高附加值的双官能化与三官能化产物，包括二乙酸酯、三乙酸酯、2-噁唑啉、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴-2-醇及2-（溴甲基）环氧乙烷等（图1d）。该策略的突出特点在于：1.首次实现相邻C-C/C-H键在两分子断裂产物的同步官能化，以优异原子经济性构建多个碳‑杂原子键；2.对简单烷基芳烃中多个竞争的C-C与C-H键具有出色的区域与位点选择性；3.具备合成发散性，可通过不同亲核/亲电试剂便捷获取多样的高价值产物；4.底物普适性广，耐受空气与水，且适用于放大合成；5.无需外加氧化剂，仅以析氢作为唯一副产物。

图2. 叔烷基苯的电化学邻位双氧化与双溴化

研究团队以5,6-二苯基癸烷(S1)为模板反应底物，通过系统优化确定最优条件：Et₄NBF₄为电解质，HOTf为酸添加剂，AcOH/Ac₂O/HFIP混合溶剂，在2.3 V恒电压，以72%的分离收率得到目标产物实现C-C键的选择性断裂/胺化。控制实验表明HOTf对促进中间体消除和进一步氧化至关重要，Ac₂O是形成烯烃中间体的关键。在最优化条件下，我们探索该双氧化反应的底物适用性，经由4或6电子氧化途径实现1,2-二醇衍生物的多样性合成（图2）。一系列带有不同烷基链或环烷基的对称二芳基烷烃均能顺利反应，以中等产率和2.5:1至3.4:1的非对映选择性得到产物1-8。芳环上带有给电子或吸电子取代基（氟、氯、溴、乙基）的芳基烷烃能以中等到良好的产率得到二乙酸酯产物9-12。相对于苄位C-H键，反应表现出优异的C-C键的断裂选择性（如底物S12生成产物12），这归因于苄位取代基的引入稳定了断裂片段，为C-C键裂解提供了额外的热力学驱动力。此外，反应对醇、醚、磺酸酯、乙酸酯、卤素及酰胺等多种官能团均具有良好的耐受性（产物17-24）。值得注意的是，当使用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为亲核试剂时，能直接从简单烃类底物以中等产率合成高价值的1,2-二溴乙烷类化合物（28-32）。

图3. 四级烷基苯电化学合成双氧化产物与2-噁唑啉

为评估反应体系的兼容性，我们在连续流动电解条件下考察了四级烷基苯的转化效率（图3）。该体系成功实现了二乙酸酯产物的合成（33-36，产率38-66%）。利用对甲苯磺酸/水作为双亲核试剂，我们实现了高效的杂双官能化反应，以良好产率获得产物37-42，其中代表性产物37的法拉第效率可达67%。值得注意的是，反应对醛基等氧化敏感官能团展现出良好耐受性（化合物41）。实验表明，苄位空间位阻对反应效率具有关键影响：具有大位阻叔丁基的底物能顺利转化，而位阻较小的底物则产率显著降低同时原料大量回收。以上实验现象证实了我们的假设：苄位的空间位阻是影响反应效率与选择性的关键因素。由于C-H键断裂通常受立体电子效应制约，且其空间位阻要求相对低于C-C键断裂，因此，能使C-C键与芳香π体系有效排列的分子构象在能量上更占优势，从而驱动反应选择性朝向C-C键断裂路径进行。

含邻位C-O与C-N键的化合物（如β-氨基醇）的合成具有重要意义，我们希望利用腈类作为溶剂和亲核试剂实现有价值的氧胺化转化。在条件优化后，邻位C-C与C-H键的氧胺化反应顺利进行，以中等到良好的产率得到一系列2-噁唑啉（43-50）（图3）。其中，产物49的法拉第效率可达53%（详见图S15）。对于非对称底物，反应以中等产率得到两种不同的氧胺化产物（43与45）。此外，反应中检测到少量（约5%）邻位二胺化副产物。

图4. 四级烷基苯电化学合成三官能化产物

在单一反应容器内尚未实现对相邻C-H键和C-C键的连续三官能化，支链底物衍生的自由基阳离子具有更高的断裂反应活性，且更易发生酸促进的电离，我们设想在更强酸（如三氟甲磺酸）存在下，又可能实现连续的消除与官能化步骤。为此，我们探索了更广泛的催化体系，与单官能化或双官能化相比，三官能化因位阻增加、过度氧化及底物降解而面临更大的合成挑战。我们通过底物依赖的6或10电子氧化途径，利用HOTf/AcOH体系，多种芳环上带有不同给电子或吸电子取代基的四级烷基苯类底物均能兼容，高效合成了三官能化产物（51-56）（图4）。值得注意的是，即使带有强吸电子对位取代基的底物也能成功获得三官能化产物（56）。其中，代表性产物52的法拉第效率最高可达25%（详见图S15）。

图5. 克级合成与合成应用

为深入阐明本方法的实用性与可扩展性，我们以模板反应底物S1（10 mmol, 2.94 g）进行了克级放大实验，以71%的分离收率获得目标产物，并回收了15%的起始原料。此外，叔烷基苯类底物（如64）也能与多种亲核试剂高效地转化为目标产物（37, 58, 70）（图5a）。化合物63可经一步简单的亲核取代反应，以58%的产率转化为抗菌药氟康唑（74）。产物58在三氟甲磺酸作用下能发生高效的消除反应，得到(1,3-二溴丙-1-烯-2-基)苯（75）。非对称环氧乙烷类产物（如70）也能发生选择性亲核开环反应；例如，化合物70能以产率52%转化为5-苯基恶唑烷-2-硫酮（76），该化合物是生物活性分子Cytoxazone的类似物，其结构已通过单晶X射线衍射确证。此外，2-氨基苯硫酚与化合物70的亲核加成反应，高效地合成了药物去乙酰地尔硫䓬的结构类似物77。

通过我们发展的电化学氧胺化及后续水解，能从廉价易得的工业原料2,3-二甲基-2,3-二苯基丁烷 64（DMDPB，7美元/公斤，<0.01美元/克）为原料，制备高价值氨基醇78（530美元/克），该中间体是合成多种药物分子的关键前体（包括中枢神经系统药物79、JAK激酶抑制剂80及乙肝治疗剂81）。利用相同策略，我们还以35%的产率制备了间位溴代的β-氨基醇83，它是BACE1抑制剂84的关键砌块。我们获得的不同类型双氧化产物也能快速转化为天然产物(±)-Cytosporanone 85以及11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂86。上述应用实例证实，我们发展的方法能为相关高价值中间体及生物活性骨架的合成提供一种简洁、模块化的高效路径。

综上，上海交通大学变革性分子前沿科学中心申涛团队发展了一种通用的芳基自由基阳离子诱导的电氧化选择性的C-C键断裂策略，实现了相邻C-C/C-H键的级联苄位多官能化。该方法的核心在于可控的烯烃缓释过程，精准调控了高活性烯烃中间体的原位生成与消耗，从而有效抑制其聚合与过度氧化等副反应。该策略通过精确控制的双官能化与三官能化过程，高效构建了结构多样、含有多个杂原子官能团的化合物，为高效合成高氧化态复杂分子开辟了新途径，有望在药物、天然产物及功能材料的合成策略中带来新的变革。

该研究成果以"Electrooxidative C-C Fragmentation of Aromatic Radical Cations for Cascade Benzylic Multifunctionalization"为题发表于Angew. Chem. Int. Ed.上。上海交通大学变革性分子前沿科学中心申涛副教授，河南大学艾文英副教授为论文通讯作者，上海交通大学博士生杨凯旋为第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、上海交大2030计划, 上海市科技重大专项、福建省自然科学基金，小米青年学者，仲英青年学者，启源青年学者项目等资助。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202522498

导师介绍

申涛，上海交通大学变革性分子前沿科学中心长聘教轨副教授，PI，博士生导师，入选国家和上海市高层次人才计划，上海交通大学“2030计划”。 荣获Thieme Chemistry Journals Award，教育部自然科学一等奖，中国新锐科技人物杰出成就奖，“上海科技青年35人引领计划”， 首届上海启源青年学者，仲英青年学者（Tang Scholar），小米青年学者，NHU-CJC Innovation Award等荣誉，担任Chinese Chemical Letters 青年编委。课题组的研究方向主要集中在惰性键的选择性活化与重组，绿色合成化学等。

热忱欢迎对有机合成化学，绿色合成化学的博士后和研究生加入！

课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/shen_tao