图1. 环状α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称氢化

过渡金属催化的不对称氢化α-脱氢氨基酸是合成手性非天然α-氨基酸的最为高效和实用手段之一。目前有关非环状α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化研究已经比较成熟，并取得了许多高效的催化结果。然而，有关环状α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称氢化反应研究还比较少，且催化效果也普遍不理想，尤其是对含苯并杂环结构的产物其结果更不理想，可能的原因是由于其刚性的环状结构阻碍了底物与手性金属催化剂之间的有效配位（图1）。因此，通过合理的手性催化剂设计以获取其与底物之间的最佳的手性配位效果，是一个具有挑战性的课题。

图2.不对称催化氢化合成3-氨基香豆素衍生物

C₂-对称轴手性联苯双膦配体是不对称氢化最有效的手性配体之一，其金属配合物中两个联芳环的二面角被证明对不对称催化效果有着显著的影响。最近，上海交通大学张万斌教授课题组利用自主开发的二面角可调的BridgePhos与金属铑构建的催化体系，成功地实现了刚性内酯3-氨基香豆素的高效不对称催化氢化（图2）。

图3.联苯骨架二面角及其与配位原子P上轴向苯环之间的π-π堆积相互作用。

[a]联苯骨架的二面角；[b]联苯骨架与对应的配位原子P上轴向苯环之间的π-π堆积作用和二面角

作者通过单晶结构分析了不对称催化效果与BridgePhos-Rh配合物（n = 8~12）结构之间的关系（图3）。研究发现，在不改变其它因素的前提下，仅通过改变碳链的长度，可方便地调节BridgePhos-Rh配合物中联苯骨架的二面角。其中，C₁₀-BridgePhos-Rh配合物具有最大的联苯骨架二面角，其配位原子P上的轴向苯环表现出与联苯骨架最强的π-π堆积作用，从而提供了最为合适的配位环境，并因此取得了最优的不对称氢化效果。相比于常见的BINAP-Rh和SegPhos-Rh催化体系，C₁₀-BridgePhos-Rh配合物也表现出了相对较强的π-π堆积作用。

该不对称氢化反应可在底物/催化剂比例为3000/1的条件下，高收率高对映选择性合成手性3-氨基香豆素，该产物可进一步转化为多种手性药物的关键中间体。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202110286