多肽和蛋白质作为一类重要生物活性分子，对其进行衍生化不仅对化学生物学研究具有重要意义，而且对学术界和制药业也产生直接影响（图1A）。化学修饰是改善多肽化学稳定性、酶解稳定性和改善生物活性的主要手段之一，对复杂多肽直接进行后期修饰可达到事半功倍的效果。在过去十年中，多肽的后期化学衍生化已取得了显著进步，但大部分工作集中在侧链含亲核性杂原子的残基（如Cys、Lys、Trp、Tyr等），具有明显的底物局限性。近年来，基于脱氢丙氨酸（Dehydroalanine, Dha）来实现多肽或蛋白质翻译后的化学修饰研究吸引了大量的关注（图1B）。该策略利用亲核试剂或自由基物种对Dha的亲电性β位点进行共轭加成反应，获得外消旋化衍生物，使得α位手性中心的立体选择性控制变得非常困难。为精准合成结构确定、成分均一的多肽和蛋白质，迫切需要发展高效的化学和立体选择性的后期衍生化方法。

图1. 多肽的翻译后修饰和化学制备方法。图片来源：Chem Catalysis

近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰长聘教轨副教授和美国科罗拉多大学博尔德分校化学系的Maciej A.Walczak教授合作，利用极性反转策略在丙氨酸的β位构建亲核性位点，设计并合成了一类新型稳定的丙氨酸锡试剂AlaSn，继而通过钯和铜催化的C-C、C-S、C-Se交叉偶联反应，成功实现了一系列高效的多肽发散性后期修饰（图 2）。重要的是，运用多肽固相合成技术将金属化丙氨酸AlaSn预组装到寡肽的骨架结构中，通过高度的化学和立体选择性化学反应获得芳基、酰基、硫和硒醚官能团以及环状构象，极大丰富了多肽分子的结构修饰内容。相关研究成果以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”为题，发表于Cell Press细胞出版社旗下的旗舰期刊Chem Catalysis （DOI: 10.1016/j.checat.2021.05.016）。

图2. 合成金属化丙氨酸试剂AlaSn。图片来源：Chem Catalysis

该工作为多肽的后期化学衍生化提供了新的策略，实现了在温和条件下对多肽侧链的发散性修饰，达到对化学选择性和立体选择性的绝对控制，展现出在新生物材料、治疗药物和探针研发中的巨大潜力。可以预见该策略与DNA编码化学文库（DEL）和生物偶联技术等其他新兴多肽修饰技术相结合，有望在多肽类药物的快速研发产生更深远的影响。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.checat.2021.05.016